Imatinib 85

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Livertox introduction Nilotinib est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase sélectif utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. la thérapie nilotinib est associée à des élévations transitoires des taux de transaminases sériques et de rares cas d'atteinte hépatique aiguë cliniquement apparente. Contexte Nilotinib (en pointe ti Nye loe) est un inhibiteur sélectif du récepteur tyrosine kinase anormale appelée BCR-ABL, formé par la translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22, ce qui crée le chromosome de Philadelphie qui est associée à la leucémie myéloïde chronique (LMC) . Le récepteur de la tyrosine kinase Bcr-Abl est exprimée de façon constitutive dans les cellules leucémiques et provoque une croissance cellulaire non régulée et la prolifération. Le nilotinib est un inhibiteur spécifique de bcr-abl et structurellement liés à l'imatinib. Comme l'imatinib, le nilotinib bloque également l'activité tyrosine kinase de la tyrosine kinase anormale (cKit) que l'on trouve dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) et le facteur plaquettaire de croissance (PDGF), qui est couramment muté dans le carcinome rénal. Nilotinib a reçu l'approbation pour une utilisation aux États-Unis en 2007 pour le traitement de la LMC chromosome Philadelphie positif résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib. Indications ont ensuite été élargies pour inclure les cas nouvellement diagnostiqués de LMC en phase chronique. Nilotinib est disponible en capsules de 150 et 200 mg, sous le nom de marque Tasigna. La dose initiale recommandée est de 400 mg par voie orale deux fois par jour, avec une modification de la dose en fonction de la tolérance. Les effets secondaires sont fréquents et incluent la fatigue, la diarrhée, l'anorexie, la décoloration de la peau, éruption cutanée, syndrome main-pied, un œdème, des crampes musculaires, des arthralgies, des céphalées, des douleurs abdominales, l'anémie, la toux et le prurit. Effets indésirables peu fréquents comprennent l'intervalle QT, l'insuffisance cardiaque, la pancréatite, le syndrome de lyse tumorale et l'insuffisance rénale. hépatotoxicité Des élévations de taux de transaminases sériques sont fréquents pendant la thérapie nilotinib, survenant chez jusqu'à 70% des patients, mais en hausse de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) dans seulement 4% à 9% des bénéficiaires. Ces anomalies sont généralement asymptomatiques. Si les niveaux sont considérablement élevés (ALT ou AST persistante supérieur à 5 fois la LSN ou de bilirubine plus de 3 fois la LSN), ajustement de la dose ou l'arrêt temporaire et redémarrage à une dose plus faible est recommandée. À fortes doses, le nilotinib est également associé à des élévations de la bilirubine sérique, mais ceux-ci sont en grande partie dans le (non conjugué) fraction indirecte et ne sont pas associés à des élévations des enzymes sériques ou des symptômes, la résolution avec réglage de la dose ou l'arrêt. La majorité des patients avec des élévations de la bilirubine marquées sur la thérapie de nilotinib ont sous-tend le syndrome Gilbert. Il n'y a pas eu des rapports de cas publiés de lésions hépatiques cliniquement apparente attribué au nilotinib, mais il a été utilisé dans une population restreinte de patients pour une période relativement courte de temps. L'étiquette du produit mentionne l'hépatite et la jaunisse que des événements indésirables signalés. syndrome de lyse tumorale sévère avec multiviscérale y compris l'insuffisance hépatique peut se produire avec le nilotinib mais il est rare. En outre, la plupart des autres inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase ont été liés à de rares cas de lésions du foie cliniquement apparente, résultant généralement après 1 à 8 semaines de traitement et présentant un hépatocellulaire ou un modèle mixte d'élévation des enzymes sériques. caractéristiques immunoallergique et auto-immunes sont rares. La blessure du foie peut être grave et entraîner une insuffisance hépatique aiguë. surveillance mensuelle systématique des tests hépatiques pendant le traitement avec les inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine kinase est recommandé. Mécanisme de blessure La cause de la blessure du foie en raison de nilotinib est inconnue. Le nilotinib est métabolisé dans le foie en grande partie par le système du cytochrome P450, et les lésions du foie peut être due à l'accumulation d'un intermédiaire toxique ou d'une interaction médicamenteuse avec d'autres médicaments. Résultat et gestion élévations des transaminases sériques au-dessus 5 fois la limite supérieure de la normale (si elle est confirmée) devrait conduire à une réduction de la dose ou l'arrêt temporaire. La réactivité croisée de l'atteinte hépatique avec d'autres inhibiteurs de tyrosine kinase est pas commun, mais peut se produire. En utilisant ce médicament, d'autres agents potentiellement hépatotoxiques doivent être évités. Références mises à jour 4 Février 2014 Zimmerman HJ. Hépatotoxicité: les effets indésirables des médicaments et d'autres produits chimiques sur le foie. 2e éd. Philadelphia: Lippincott, 1999. (Revue de l'hépatotoxicité publié en 1999 avant la disponibilité des inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase). LD DeLeve. les inhibiteurs de kinases. La chimiothérapie anticancéreuse. Dans, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Drug-induced maladie du foie. 3e éd. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp 556-7.. 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"rares", avec des valeurs> 5 fois la LSN dans 1-4% des patients; des cas d'hyperbilirubinémie ont également été observées, mais étaient auto-limitation et attribués au syndrome Gilbert). Perini GF, Santos FP, Funke V, Ruiz J, Neto BH, Hamerschlak N. nilotinib post-transplantation hépatique pour insuffisance hépatique aiguë liée à l'imatinib. Leuk Res 2009; 33: PubMed Citation (47 ans femme de LMC a développé la jaunisse et de confusion après 18 mois de traitement par imatinib [bilirubine 20 mg / dL, ALT 828 U / L, le temps de prothrombine 24 sec], conduisant à une transplantation hépatique d'urgence, plus tard traité avec nilotinib sans récidive des lésions hépatiques). Breccia M, thérapie Alimena G. nilotinib dans la leucémie myéloïde chronique: la force de sélectivité élevée sur BCR / ABL. Cibles Curr Drug 2009; 10: 530-6. 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