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Effet de la prophylaxie à l'isoniazide sur la mortalité et l'incidence de la tuberculose chez les enfants vivant avec le VIH: essai contrôlé randomisé Heather J Zar. professeur agrégé 1, Mark F Cotton. professeur associé 2, Stanzi Strauss. la recherche du médecin 1, Janine Karpakis. la recherche du médecin 2, Gregory Hussey. professeur 1, H Simon Schaaf. professeur associé 2, Helena Rabie. chercheur clinique 2, Carl J Lombard. statisticien principal 3 1 école de l'enfant et de l'adolescent, Hôpital de la Croix-Rouge pour enfants, Université de Cape Town, Afrique du Sud 2 Département de pédiatrie et de santé infantile, Hôpital Tygerberg enfants, Université de Stellenbosch, Afrique du Sud 3 biostatistique Unité, Medical Research Council, Afrique du Sud Correspondance à: H Zar hzar ich. uct. ac. za accepté 29 Septembre 2006 Résumé Objectifs pour étudier l'impact de la prophylaxie à l'isoniazide sur la mortalité et l'incidence de la tuberculose chez les enfants avec le VIH. Design Deux centre prospective à double aveugle contre placebo essai contrôlé. Participants Les enfants âgés de 8 semaines avec le VIH. Interventions isoniazide ou placebo administrés avec co-trimoxazole, soit trois fois par semaine ou tous les jours. Réglage Deux centres de soins tertiaires en Afrique du Sud. Principaux critères de mortalité, incidence de la tuberculose, et les événements indésirables. Résultats Les données sur 263 enfants (âge médian de 24,7 mois) étaient disponibles lorsque la carte de surveillance de la sécurité des données a recommandé l'arrêt du bras placebo 132 (50) prenaient isoniazide. Le suivi médian était de 5,7 (intervalle interquartile 2.0-9.7) mois. La mortalité était plus faible dans le groupe isoniazide que dans le groupe (11 (8) v 21 (16), rapport de risque 0,46, intervalle de confiance à 95 0,22-0,95, P0.015) en intention de traiter l'analyse placebo. L'avantage appliquée à travers les centres pour les catégories cliniques de contrôle des maladies et dans tous les âges. La réduction de la mortalité était similaire chez les enfants sur trois fois par semaine ou isoniazide par jour. L'incidence de la tuberculose était plus faible dans le groupe isoniazide (5 cas, 3.8) que dans le groupe placebo (13 cas, 9.9) (hazard ratio 0,28 de 0,10 à 0,78, P0.005). Tous les cas de tuberculose confirmée par la culture étaient des enfants dans le groupe placebo. Conclusions Prophylaxie à l'isoniazide a un avantage de survie précoce et réduit l'incidence de la tuberculose chez les enfants vivant avec le VIH. Prophylaxie peut offrir une intervention de santé publique efficace pour réduire la mortalité chez ces enfants dans les milieux à forte prévalence de la tuberculose. Introduction La tuberculose et le VIH sont deux pandémies chez les enfants en Afrique sub-saharienne. La tuberculose accélère le cours du VIH, l'augmentation de la morbidité, la mortalité et la fréquence des infections.1 opportunistes 2 3 4 Il est une cause importante de pneumonie aiguë et chronique chez les enfants africains avec VIH5 6 7 et est responsable d'une proportion majeure de mortalité. 8 L'infection par Mycobacterium tuberculosis confirmée par culture a été trouvé à environ 8 des enfants avec le VIH admis à l'hôpital pour une pneumonie dans les zones à forte prévalence de la tuberculose et VIH.5 6 7 dans une étude post-mortem des enfants zambiens meurent de maladies respiratoires M tuberculosis était trouvé dans 18 des enfants atteints du VIH chez les enfants âgés de plus de 12 mois avec le VIH, la tuberculose était deuxième à la pneumonie pyogenic comme cause de la prévention de la death.8 de la tuberculose chez les enfants atteints du VIH par la prophylaxie par l'isoniazide peut être efficace dans la réduction de la mortalité dans les zones à forte prévalence de la tuberculose. Dans les études des adultes vivant avec le VIH, la prophylaxie par l'isoniazide réduit de manière significative l'incidence de la tuberculose et produit une évolution favorable de la mortalité chez les personnes avec un résultat positif sur un test.9 cutané tuberculinique 10 11 L'effet de cette prophylaxie chez les enfants, cependant, est inconnue . Nous avons étudié l'effet de la prophylaxie à l'isoniazide sur la mortalité chez les enfants avec le VIH vivant dans une région à forte prévalence de la tuberculose. Nous avons également examiné l'incidence de la tuberculose, la sensibilité de M. tuberculosis isole, l'apparition de la toxicité et l'impact de deux schémas prophylactiques différents. Méthodes Nous avons effectué un essai en double aveugle prospective contrôlée par placebo de l'isoniazide versus placebo donnés avec le co-trimoxazole (CTX) tous les jours ou trois fois par semaine chez les enfants avec le VIH dans deux centres au Cap, en Afrique du Sud. L'étude a débuté en Janvier 2003, le bras placebo de l'étude a pris fin le 17 mai 2004 sur la recommandation du conseil de surveillance de la sécurité des données (DSMB) sur la base des résultats des analyses intermédiaires. Participants Les participants étaient des enfants âgés de 8 semaines avec le VIH qui assistaient à l'hôpital pour enfants de la Croix-Rouge, Université du Cap, ou à l'hôpital Tygerberg enfants, Université de Stellenbosch. critères d'inclusion supplémentaires étaient poids de 2,5 kg, l'accès aux transports, et le consentement éclairé d'un parent ou d'un tuteur légal. Les critères d'exclusion étaient la diarrhée chronique, l'utilisation actuelle ou nécessité d'une prophylaxie par l'isoniazide, la réaction d'hypersensibilité à l'isoniazide ou à des médicaments de soufre, une anémie sévère (hémoglobine 50 00010 9 / l), ou l'insuffisance rénale non réversible. Les enfants qui recevaient un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) étaient admissibles si elles avaient été stables sur le traitement pendant deux à trois mois. Les enfants ont été inscrits pendant les heures de travail du lundi au vendredi. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à partir d'un parent ou d'un tuteur légal. Les chercheurs ont chaque histoire Childs, procédé à un examen physique et recueilli des données sociodémographiques, cliniques et de laboratoire lors de l'inscription. Les enfants ont été vus par l'équipe d'étude toutes les quatre semaines pour les six premiers mois, puis toutes les six semaines pour les six prochains mois, puis tous les deux à trois mois, en fonction des circonstances médicales et sociales. Les pharmaciens d'affectation dans chaque site étiqueté les médicaments d'essai avec un nombre d'études séquentielles selon variables listes bloquées de randomisation préparés par le statisticien de l'essai. À l'inscription des enfants ont également été attribués un certain nombre d'études séquentielle par l'infirmière de recherche et ont ensuite été assignés au hasard à l'une des combinaisons de traitement. Les enquêteurs de l'étude ont été aveuglés à la cession. Le pharmacien de recherche distribué les médicaments. Prophylaxie Les enfants ont été randomisés pour recevoir une prophylaxie avec le co-trimoxazole tous les jours ou trois fois par semaine, le lundi, le mercredi et le vendredi. Comme recommandé par les lignes directrices actuelles sud-africaines, la prophylaxie (5 mg / kg / dose du composant triméthoprime) a été donné jusqu'à l'âge de 12 mois, après quoi il a été poursuivi dans ceux avec la catégorie B clinique ou maladie C (selon les Centers for Disease contrôle), chez les personnes ayant une déficience immunitaire sévère (nombre de CD4 15 nombre total de lymphocytes), ou ceux qui ont eu l'épisode précédent de Pneumocystis de la pneumonie (PCP). La dose de l'isoniazide (100 mg, Be-Tabs Pharmaceuticals, Johannesburg, Afrique du Sud) était de 10 mg / kg / jour avec une variabilité de 8-12 mg / kg selon que la moitié ou un quart de comprimés ont été nécessaires. Placebo a été fabriqué pour avoir un aspect identique aux comprimés isoniazide. Les enfants ont reçu un placebo isoniazide ou en fonction de la fréquence du calendrier cotrimoxazole. La durée de la prophylaxie a été prévue pour deux ans, mais a été soumis à l'examen en fonction des résultats provisoires. Autres médicaments et suppléments multivitamines vaccinations ont été données selon un protocole standard. HAART était pas largement disponibles, mais a été obtenu pour certains enfants à travers la participation à des essais pharmaceutiques ou les dons de bienfaisance. Les directives standard pour HAART chez les enfants du Cap occidental ont été développés au cours de la période d'étude, bien que ceux-ci ne sont pas encore largement mises en œuvre, certains enfants ont pu accéder à la multithérapie selon des critères médicaux et sociaux. Enquêtes statut VIH a été évaluée lors de l'inscription par deux dosages immuno enzymatiques liés (Abbott AxSYM VIH anticorps / antigène ELISA) chez les personnes âgées en l'absence de ceux-ci une autopsie verbale a été réalisée lorsque cela est possible. Le diagnostic de la tuberculose Les enfants ont été dépistés pour la tuberculose à l'inscription comme décrit ci-dessus. Tout enfant qui a développé des signes cliniques d'une infection des voies respiratoires inférieures a subi un test cutané et une radiographie thoracique tuberculine. Lorsque la radiographie thoracique a donné des résultats anormaux, trois aspirées gastriques séquentielles et induction de l'expectoration avec saline12 hypertoniques nébulisées ont été réalisées pour la coloration rapide de l'acide et de la culture de la tuberculose M. Des exemplaires supplémentaires ont été envoyés pour M coloration et de la culture de la tuberculose comme indiqué cliniquement. Les enfants ont été classés comme ayant la tuberculose confirmée si elles étaient culture positive pour M. tuberculosis. tuberculose pulmonaire probable a été diagnostiquée lorsque la radiographie du thorax a suggéré la tuberculose (lymphadénopathie, miliaire, épanchement pleural, compression bronchique, ou parenchymateuse infiltrat) et l'enfant avait au moins l'un de: un résultat de test cutané à la tuberculine positive, une histoire d'un contact étroit avec la tuberculose , la perte de poids ou de l'échec à prendre du poids au cours des trois mois précédents, ou un résultat de frottis positif pour les bacilles acido. Le diagnostic de la tuberculose probable a fait l'objet d'un examen indépendant par un enquêteur aveugle. Les enfants atteints de tuberculose confirmés ou probables ont été randomisés à l'inscription, mais l'isoniazide ou un placebo a été commencé seulement après avoir terminé le traitement de la tuberculose standard. Les enfants qui a développé confirmé ou probable tuberculose au cours de l'étude ont été unblinded ceux du groupe placebo ont reçu un traitement antituberculeux standard, tandis que ceux du groupe isoniazide ont été traités avec quatre médicaments (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol ou éthionamide). Le traitement a été modifié en fonction de la sensibilité aux antimicrobiens des isolats de culture. Toxicité des événements cliniques ou de laboratoire ont été classés 1 à 4 selon les critères de toxicité des Instituts nationaux de la division Healths du sida (DAIDS). Une réaction de grade 3 ou 4 a été considéré comme un événement indésirable importante et géré selon un protocole standard. Taille de l'échantillon et l'analyse statistique La principale mesure de résultat était la mortalité. En utilisant une approche d'analyse de survie, nous avons estimé que la taille de l'échantillon dans chaque groupe de 196 avec un un journal face test de rang 0,050 de niveau pour l'égalité des courbes de survie fournirait 80 puissance pour détecter la différence entre une proportion de mortalité isoniazide-placebo à l'instant t de 0,100 et une proportion de mortalité isoniazide à l'instant t de 0,050 (un ratio de risque constant de 0,769), en supposant qu'aucun abandon avant le temps t. Par conséquent, avec un taux 10 d'abandon présumé, la taille de l'échantillon nécessaire était estimé à 216 enfants par bras ou une taille de l'échantillon total de 432. Toutes les analyses étaient en intention de traiter. Nous avons utilisé la méthode de Kaplan-Meier pour analyser le temps de résultats de l'événement, fait des comparaisons avec un test de rang un journal face, et utilisé risques proportionnels de Cox régression pour estimer les ratios de risque après la confirmation de la validité de l'hypothèse des risques proportionnels. Cette hypothèse a été testée avec le Grambsch et Therneau test.13 Nous avons fait des comparaisons sous-groupes de la gravité de la maladie, de la dose, l'âge, et le site d'étude pour évaluer la cohérence de l'effet de l'intervention. Tests d'hétérogénéité ont été réalisées avec le modèle de régression de Cox, à l'exception de positivité tuberculine car il y avait trop peu d'événements dans ce sous-groupe. Les mesures anthropométriques ont été normalisés par rapport aux normes du National Center for Health Statistics. la sécurité des données du conseil de surveillance Un conseil de surveillance de sécurité comprenant des experts internationaux et sud-africains examinés et contrôlés l'étude à intervalles réguliers. analyses de données provisoires ont été effectuées tous les trois à six mois pour assurer la sécurité de l'étude et examiner les progrès accomplis. Résultats Lors de la première réunion du conseil de surveillance, les données jusqu'à 30 Septembre 2003 ont été analysées. Parmi les 129 enfants inscrits 13/61 sont morts dans le groupe placebo et 4/68 sont morts dans le groupe isoniazide (P0.009). La deuxième réunion du conseil d'administration en Avril 2004 a examiné des données jusqu'à 30 Décembre 2003. A cette époque, les 148 enfants inscrits, 16 sont morts dans le groupe placebo et cinq dans le groupe isoniazide (P0.002 en intention de traiter et P0. 01.14 dès que le conseil d'administration a recommandé, nous avons mis fin le bras placebo de l'étude. a cette époque, 277 enfants ont été inscrits. Nous avons exclu les 14 enfants de l'analyse (10 ont été testés négatifs pour le VIH, quatre ont été perdus de vue au sein d'un mois après randomisation) et inclus 263 enfants (146 (56) garçons) dans l'analyse (fig 1). Parmi ceux-ci, 132 ont été affectés à l'isoniazide (trois fois par semaine 68 et tous les jours dans 64). le temps de suivi médian était 5,7 mois (intervalle interquartile 2.0-9.7 mois). Il n'y a eu aucun décès chez les enfants avec des résultats positifs sur le dépistage cutané à la tuberculine. Le rapport de risque estimé pour les enfants négatifs pour la tuberculine était de 0,51 (0,24 à 1,07). pour les enfants qui ont reçu une multithérapie à tout moment au cours de l'étude, trois des 41 dans le groupe isoniazide est mort avec 195 mois d'exposition (les trois enfants qui sont morts avait une exposition au HAART combiné de 1,8 mois) par rapport à aucun des 40 enfants du groupe placebo avec 170 mois d'exposition HAART. Le temps global sans HAART était de 577 mois dans le groupe placebo et 685 mois dans le groupe isoniazide. Ceci convertit à une mortalité annuelle non-HAART de 43,6 pour 100 dans le groupe placebo et 14 pour 100 dans le groupe isoniazide. Dans la plupart des enfants (27, 84) la cause de la mort pourrait être déterminée de manière fiable. sepsis clinique a été la cause de 14 (44) 10 (31) avait bactériémie confirmée par culture. La plupart des cultures sont des bactéries Gram négatives (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter quatre en deux Citrobacter en deux, K xanii dans une espèce Enterobacter, dans une Escherichia coli dans un), et Staphylococcus aureus ont été isolés chez deux enfants. Trois enfants avaient sepsis polymicrobienne, et un enfant a eu la diarrhée Cryptosporidium concomitante. Les autres causes de décès comprenaient la pneumonie (7, 22), la gastro-entérite (3, 9), et le syndrome de dépérissement, l'encéphalopathie du VIH avec la dépression respiratoire, et le lymphome de Burkitt dans un seul cas chacun. Dans cinq (16) enfants la cause du décès n'a pas pu être établie: trois morts à la maison et deux sont morts dans un établissement de santé de jour local. Incidence de la tuberculose L'incidence des cas de tuberculose probables confirmés ou en intention de traiter l'analyse (18 cas dans 263 enfants, 7) était plus faible dans le groupe isoniazide que dans le groupe placebo (5/132 (4) v 13/131 (10) , rapport de risque 0,28 de 0,10 à 0,78, P0.005 pour le test de rang un journal partial et P0.919 pour l'hypothèse des risques proportionnels, tableau 3). Le total des mois d'intention de l'enfant pour traiter le suivi dans les deux groupes pour l'incidence de la tuberculose (temps total de randomisation jusqu'à ce qu'un événement de la tuberculose positive ou événement censurant pour chaque enfant) était de 667 mois dans le groupe placebo et 839 mois dans l'isoniazide groupe. Cela se traduit par 7,2 cas de tuberculose chaque année pour 100 enfants dans le groupe isoniazide comparativement à 23,4 cas dans le groupe placebo et un rapport de taux d'incidence de 0,31 (0,09 au 0,91). L'effet protecteur de l'isoniazide sur l'incidence de la tuberculose a eu lieu dans toutes les catégories de la gravité de la maladie clinique chez les enfants âgés de 1 an et dans les deux schémas posologiques (tableau 3). Les cinq cas de tuberculose confirmée par culture se sont produites dans le groupe placebo. Tous les isolats de M. tuberculosis étaient sensibles aux médicaments anti-tuberculose, y compris l'isoniazide. Incidence de la tuberculose chez les enfants affectés à la prophylaxie isoniazide ou placebo Toxicité L'incidence de grade 3 ou 4 toxicité était faible avec cinq (4) dans le groupe isoniazide et huit (6.1) dans le groupe placebo. Parmi ceux-ci, deux étaient augmentation de l'activité de l'alanine transaminase, à la fois dans le groupe placebo, tandis que 11 étaient des événements hématologiques, y compris la neutropénie, la thrombocytopénie, ou l'anémie. autres causes d'événements hématologiques comprenaient des infections, d'autres médicaments, et l'infection à VIH. Aucun enfant nécessitant un arrêt définitif du médicament à l'étude. Non cutanée ou une toxicité neurologique n'a été observé. Pas de grade 3 ou 4 toxicité a eu lieu chez les enfants recevant HAART. Discussion Efficacité de la prophylaxie à l'isoniazide isoniazide prophylaxie réduit significativement la mortalité chez les enfants vivant avec le VIH qui vivaient dans une région avec une forte prévalence de la tuberculose. L'impact sur la mortalité était évidente dans toutes les catégories de la maladie clinique, les groupes d'âge, et pour les degrés de suppression immunitaire variable. L'effet sur la survie a eu lieu dans les six mois suivant l'ouverture de la prophylaxie et était en plus de celle fournie par co-trimoxazole. En outre, la prophylaxie isoniazide réduit l'incidence de la tuberculose d'environ 70. L'impact sur la survie et l'incidence de la tuberculose était similaire pour isoniazide trois fois par semaine ou une fois par jour. Peu d'enfants suivaient une multithérapie antirétrovirale à randomisation, ce qui reflète le manque d'accès et inaccessibilité de la thérapie antirétrovirale pour la plupart des enfants en Afrique sub-saharienne, donc nous ne pouvions pas évaluer l'impact de la prophylaxie isoniazide sur la mortalité dans ce sous-groupe. Les trois décès survenus chez les enfants prenant isoniazide et HAART ont eu lieu peu de temps après HAART initiation, ce qui suggère qu'il a commencé trop tard chez ces enfants atteints de la maladie VIH avancée. La région du Cap-Occidental en Afrique du Sud a l'un des taux les plus élevés de tuberculose dans le monde, avec des taux déclarés de 988/100 000 habitants en 200415 et un risque annuel estimé d'infection de 3.8.16 Les enfants âgés de 15 ans contribuent pour environ 20 de la cas load.17 en outre, l'incidence de l'infection par le VIH, comme en témoigne la prévalence chez les femmes enceintes, a augmenté de façon exponentielle, passant de 8,6 en 2001 à 15,4 in 2004.18 en contraste avec nos constatations, une revue Cochrane de la prophylaxie chez les adultes vivant avec le VIH n'a pas trouver une réduction significative de la mortalité, même si une tendance favorable sur la survie a été rapportée pour les adultes avec des résultats positifs sur la tuberculine test.11 de la peau en outre, notre réduction observée dans l'incidence de la tuberculose chez les enfants prenant prophylaxie à l'isoniazide était supérieure à celle rapportée pour les adultes avec HIV11 et également eu lieu chez les enfants avec des résultats négatifs à la tuberculine. En revanche, la chimioprophylaxie chez les adultes avec le VIH a été trouvé pour être significativement efficace que dans ceux avec des résultats positifs sur le test cutané à la tuberculine, ce qui réduit le risque de tuberculose active d'environ 60.11 Dans notre étude, seuls quelques enfants ont eu des résultats positifs sur le test cutané à la tuberculine . L'impact de l'isoniazide sur la mortalité et l'incidence de la tuberculose pourrait donc être évalué de manière fiable que chez les enfants ayant un résultat négatif à un test cutané à la tuberculine, en qui nous avons trouvé un effet protecteur de toujours isoniazide. Le nombre élevé d'enfants avec des résultats négatifs aux tests cutanés à la tuberculine peut refléter anergie en raison du VIH immunosuppression médiée (la plupart des enfants avaient une immunosuppression modérée ou sévère par le nombre de CD4), cellule déprimée immunité en raison de la malnutrition médiée (la plupart des enfants ont également été sous-alimentés), ou au début ou de l'absence d'infection par M. tuberculosis. La tuberculose chez les jeunes enfants vivant avec le VIH diffère de maladie chez l'adulte en ce qu'elle reflète généralement l'infection primaire et peut souvent se transformer en une maladie grave ou diffusé, ce qui peut provoquer des mort3 Bien que tous les enfants ont été examinés avec soin pour la tuberculose, le diagnostic est notoirement difficile chez les personnes atteintes du VIH , 3 12 soulève la possibilité que les enfants infectés par M. tuberculosis précoce ou subclinique ne sont pas détectés. Les mécanismes possibles d'efficacité isoniazide L'effet de la prophylaxie isoniazide sur l'incidence de la tuberculose peuvent donc avoir été en raison du traitement de début, subclinique, ou d'une infection tuberculeuse latente M. En outre, le traitement à l'isoniazide en cours peut avoir fourni une prophylaxie primaire ou secondaire contre l'infection. Récemment, il a été rapporté que le traitement de la tuberculose latente avec l'isoniazide (mais pas rifampicine) modifie la réponse immunitaire, ce qui entraîne une augmentation du nombre de cellules productrices d'interféron T dans le mois suivant la prophylaxie therapy.19 Par conséquent isoniazide, en améliorant l'hôte immunisé réponse, peut fournir une protection de longue date. Ce mécanisme peut expliquer la protection à long terme (au-delà de 19 ans) fournies par neuf mois de prophylaxie à l'isoniazide chez les personnes de l'Alaska sans HIV.19 20 La capacité de l'isoniazide pour stimuler cette immunité chez les personnes vivant avec le VIH ne sont pas connus. Alternativement, l'isoniazide peut avoir effectivement fourni une prophylaxie primaire contre M. tuberculosis dans un endroit où les enfants sont constamment à risque élevé de infection.16 Le mécanisme par lequel la prophylaxie isoniazide améliore la survie des enfants atteints du VIH est incertain, mais pourrait se produire de plusieurs façons. Co-infection par M. tuberculosis et les résultats du VIH dans plus rapide détérioration de la dysfonction immunitaire, la réplication virale, et la progression de VIH.21 Cette baisse immunitaire a été rapportée à la suite, les infections graves plus fréquentes telles que la septicémie bactérienne, 22 qui a été la cause de décès dans la plupart de nos enfants. La tuberculose, cependant, peut aussi être une cause directe de mortalité, comme cela a été rapporté dans une étude post-mortem des enfants zambiens où la tuberculose était la deuxième cause de décès chez les enfants de l'isoniazide peut avoir un effet antimicrobien additif. La sécurité et la tolérabilité L'innocuité et la tolérabilité de prophylaxie à l'isoniazide était excellent, même dans le sous-groupe des enfants qui prenaient HAART. Les données des adultes ont confirmé la sécurité de l'isoniazide, avec hépatotoxicité signalée dans seulement 0,3 des personnes traitées pour tuberculosis.30 latente La durée optimale de la prophylaxie, cependant, on ne connaît pas et les études à long terme sont nécessaires. Des études limitées chez les adultes vivant avec le VIH suggèrent que l'utilisation prolongée peut être associée à plus protection.31 32 criblage soigneux des enfants pour la tuberculose avant la prophylaxie est démarré est important. Rassurant, l'incidence de l'infection par M. tuberculosis résistantes n'a pas augmenté chez les enfants sur la prophylaxie, ce qui suggère qu'il ne favorise pas le développement de la résistance. La surveillance continue de cela est nécessaire. La plupart des enfants atteints du VIH vivent actuellement en Afrique sub-saharienne, où la tuberculose est très répandue et où il y a un accès limité à la thérapie antirétrovirale. La mortalité chez ces enfants est beaucoup plus élevé que chez les enfants vivant avec le VIH dans le monde développé, la mortalité infantile et de mortalité chez les personnes âgées de 5 à environ 25 et 65, respectively.33 Prophylaxie par l'isoniazide offre un, bien toléré, et des moyens disponibles efficaces pour améliorer la survie chez ces enfants, en plus de celle fournie par le cotrimoxazole. la prophylaxie de la tuberculose est rentable, prolonge l'espérance de vie, réduit l'incidence de la tuberculose, et permet des économies dans les coûts médicaux et sociaux chez les adultes vivant avec le VIH qui sont tuberculine positive.34 test cutané Par conséquent, la prophylaxie isoniazide peut être une intervention de santé publique important pour les enfants avec VIH vivant dans les zones à forte prévalence de la tuberculose, en particulier lorsque la thérapie antirétrovirale ne sont pas disponibles. Nos résultats appuient l'utilisation systématique de la prophylaxie isoniazide chez ces enfants qui ne peuvent pas accéder à la multithérapie. D'autres études chez les enfants de l'efficacité des coûts de cette intervention, la durabilité à long terme de la protection, l'efficacité dans les zones à faible prévalence de la tuberculose, et l'applicabilité de nos résultats à ceux recevant HAART est nécessaire. Ce qui est déjà connu sur ce sujet Prophylaxie par l'isoniazide réduit de manière significative l'incidence de la tuberculose chez les adultes vivant avec le VIH et le résultat du test cutané tuberculinique positif Il n'y a pas de données publiées sur l'impact sur la mortalité ou l'incidence de la tuberculose chez les enfants avec le VIH Ce que cette étude ajoute Prophylaxie avec de l'isoniazide chez les enfants a considérablement réduit la mortalité d'environ 50 et de l'incidence de la tuberculose d'environ 70 La réduction de la mortalité a eu lieu dans toutes les catégories de la maladie clinique, chez les enfants de tous les groupes d'âge et pour les degrés de suppression immunitaire une telle prophylaxie variant peut offrir un public efficace intervention de la santé pour réduire la mortalité chez les enfants vivant avec le VIH Notes Nous remercions les enfants et leurs soignants pour participer. L'équipe de l'étude comprenait P Apolles, N Dlaku, E Dobbels, T Fakir, C Ford, D Gray, M George, L Holt, T Jennings, A Joachim, B Leibbrandt, A Loggie, G Lottering, M Louw, je Mong, P Mtiya, D Nchuna, F Ngcokovana, V Nkondlala, K Orpen, H Smit, R Streicher, E Swanepoel, E Walters, et MA Wolff. Le comité de surveillance des données et de sécurité composé J Kaplan (président), W El Sadr, P Donald, et N Beyers. Collaborateurs: HJZ et MFC conçu l'étude, a écrit l'application du protocole et subvention, et a supervisé l'étude. SS et JK étaient des médecins de première instance. HSS et GH assistés avec la conception, la supervision et la coordination de l'étude. HSS a également examiné les diagnostics cliniques. HR a supervisé la gestion des essais. CJL a contribué à la conception des études et était responsable du développement de la base de données et l'analyse statistique. HZ a rédigé le papier et est garant, et tous les auteurs ont contribué au manuscrit final. Financement: Fondation Rockefeller, États-Unis. Intérêts concurrents: Aucun déclaré. Approbation éthique: les comités de recherche et de l'éthique des universités du Cap et de Stellenbosch, Afrique du Sud. Références Palme IB, Gudetta B, Bruchfeld J, Muhe L, Giesecke J. Impact du virus de l'immunodéficience humaine 1 infection dans une cohorte d'enfants éthiopiens atteints de tuberculose présentation clinique, les résultats du traitement et de la survie. Pediatr Infect Dis J 2002 21. 1053 -61. Mukadi YD, Wiktor SZ, IM Coulibaly, Coulibaly D, Mbengue A, Folquet AM, et al. Impact de l'infection par le VIH sur le développement, la présentation clinique et les résultats de la tuberculose chez les enfants à Abidjan, en Côte d'Ivoire. SIDA 1997 11. 1151 -8. Chintu C, Mwaba P. tuberculose chez les enfants atteints d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine. Int J Tuberc Lung Dis 2005 9. 477 -84. Hesseling AC, Schaaf SH, Westra AE, Werschkull H, Donald PR, Beyers N, et al. 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